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核酸药物DNA干涉研究
 
作者:生化中国 文章来源:生化中国 点击数: 更新时间:2008-3-25 11:21:36

    对于核酸药物的开发,2006年是令人振奋的一年,大部分的注意力都集中在了RNAi领域的新进展上。由于发现双链RNA 调控基因的机制,Craig Mello和Andy Fire共同分享了该年度的诺贝尔生物学医学奖;Merck公司投入10亿美元豪赌RNAi,希望在这个领域获得奇迹。显然机会即将到来,数以百计的公司都想从RNAi领域的早期市场的份额中分得一杯羹。
    一个同样前景光明并且发展迅速、但又鲜为人知的技术是DNA干扰(DANi)。DNAi是一种新方法,用单链的DNA作用于基因组上的特定的非翻译区,这些区域可能参与复杂遗传疾病。DNAi是用单链的24-mer的 DNA片断定位于特定肿瘤基因的5?端转录起始区。这种简单而优雅的方法提供了新的核酸治疗的美好未来和快速发展的基础。

    利与弊
    为DNAi设计的治疗效果与RNAi和反义链的期望治疗效果十分相似,但避免了后两者的很多不足之处。例如,RNAi依赖寡核苷酸与mRNA的结合与疾病过程竞争或者完全阻断该mRNA,这在本质上存在一些问题。RNAi治疗需要的剂量可能很大,因为疾病基因会源源不断地被转录成mRNA,所以RNAi治疗需要不断地破坏这些分子。持续的结合每一个分子的工作量十分巨大,需要大量的治疗剂蜒这反过来又会由于高剂量治疗试剂而导致高毒性,还不包括高剂量治疗试剂引起的RNAi药物的花费的提高。
    DNAi是一种更简单的方法,并且在理论更为有效。DNAi治疗仅需要作用于每个细胞的一个疾病基因的一个至两个拷贝,就可以消除疾病基因作用。与 RNAi相比,DNAi是集中精力对付源头,其解决方案的优势是显而易见的。DNAi药物需要的剂量比RNAi要低,这可能会降低毒副作用,并且最终也会降低药物成本。DNAi的另一个优势是,由于其作用发生在DNA水平上,DNAi可能被应用于治疗那些被认为是小分子“无法治疗”的疾病。这个能力使基于 DNAi的药物的前途更为光明。
    但是,无论是DNAi还是RNAi都面临着一个同样的问题,就是如何安全而有效地将寡核苷片断运送到细胞核内。然而,对这个问题两种治疗着相似的方向,即利用创新的脂质体技术。在许多情况下,它们甚至使用相同的脂质体生产商的产品,以确保两种治疗方法之间的统一。在这个至关重要的方面,DNAi与它的孪生姊妹RNAi保持了一致,并且实际上建立了符合GMP标准的体内运送方法。

    实验室内研究
    正如RNAi一样,DNAi不仅显示出可以作为治疗手段,而且还可以作为实验室中的工具,特别是在药物设计工程方面。DNAi可作为药物设计的前提是可以潜在地缩短候选药物的前期鉴定时间。与小分子药物设计的方法不同,DNAi技术避免了必须筛选大量化学物库才能寻找到蛋白质有效的复合物的局面,因为其可以通过人类基因组计划中的可公共获得的信息的杠杆作用指导目标治疗的研究。当前的发展已经使DNAi克服了其前期所遇到的障碍进行基于DNA治疗(特异性和选择性的问题)。DNAi同样也有别于基因治疗方法,基因治疗的原理是试图恢复受损基因的功能,而DNAi是试图关闭发生疾病的基因。
    DNAi已经被证明是成功实现核酸治疗的一个有巨大希望的平行方法,并且显示了巨大的潜能,与RNAi的高速公路协同发展进行药物的开发。这两项技术正在以大步迈向市场化。但是,尽管二者条件相当,DNAi还有其特有的引人瞩目的特点——简单的步骤、本质上的低剂量、低毒性和低成本性、药物设计的应用简便 ——这些都将会使这个新的领域获得惊人的成功。

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